[呼吸系統(tǒng)]新藥 O m a l i z u ma l:抗變態(tài)反應性哮喘和鼻炎

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Om是一重組人類化單克隆抗體,特異地與免疫球旦白(Ig)ECε3區(qū)結合。IgE在產(chǎn)生變態(tài)反應炎癥中起關鍵作用。因其與效應細胞上的受體相結合,激發(fā)炎性介質(zhì)釋放。變態(tài)反應性哮喘和鼻炎以氣道上皮和粘膜下層早期變態(tài)反應和慢性炎癥的特征。變態(tài)源特異性免疫治療減少變態(tài)反應只有中度臨床療效。對大多數(shù)哮喘和鼻炎,迄今仍為局部或全身使用皮質(zhì)類固醇。

1藥效學

1.1作用機制:Om選擇性地與IgECε3區(qū)相結合于高親和力受體(FcεR1)部位,以阻斷IgE和效應細胞結合,防止細胞介體的活化和以后的釋放。

1.2對血清IgE水平的效應:靜脈或皮下給予Om,血清游離IgE以劑量依賴型迅速地受到抑制,并與臨床轉歸進步相關。Om-IgE復合物的形成,引起總IgE水平的明顯增高2—9倍,亦呈劑量依賴型。復合物形成并不伴有腎功能異常或其他免疫復合病的臨床證據(jù)。

1.3對過敏原引發(fā)支氣管效應的結果:在變態(tài)反應性哮喘病人的隨機雙盲試驗中,Om治療顯著減少對過敏原挑戰(zhàn)的早期、晚期哮喘氣道反應。在Om治療77天后,引起1秒用力呼氣量(FEV_1)下降15%(PC_(15)的過敏原濃度顯著增加(+2.7對0.8,加倍Om基線劑量對安慰劑P<0.002)。Om與安慰劑相比,在晚期(2—7小時)的最大FEV_1下降為9對18%(P<0.02)。

1.4對引發(fā)痰和循環(huán)白細胞的效應:變態(tài)反應性鼻炎成人,在Om治療46周后,循環(huán)中嗜堿細胞上的高親合力IgE受體減少,自230000到10000/嗜堿細胞,體外研究,受體數(shù)由游離IgE水平調(diào)節(jié)。用Om治療的病人引出痰中嗜伊紅和中性細胞數(shù)和血中嗜伊紅細胞水平與安慰劑接受者相比無顯著區(qū)別。

2藥動學:首次劑量2.0mg/kg,繼以1mg/kg×6次IV在77天治療期內(nèi)的成人(穩(wěn)態(tài))血漿濃度峰值為30.9mg/L。為皮下給藥0.15mg/kg吸收物,達到血漿濃度峰值時間≤14天,分布容量近乎血漿容量。消除半壽期1—4周。

3臨床試驗:在多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究中評估療效。兒童≥6歲、青少年和成人變態(tài)反應性哮喘、和青少年與成人≥12歲季節(jié)性變態(tài)反應性鼻炎。變應原敏感性由刺皮試驗和有基線IgE水平升高確診。早期臨床試驗用靜注給Om,晚期則用皮下注射。

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