最近，《重慶日報》的一則新聞令中國醫(yī)學科學院藥物研究所衛(wèi)生部天然藥物生物合成重點實驗室的程克棣教授擔憂不已：某外國旅客在重慶南川市金佛山偷采珍稀植物巴山榧、紅豆杉，被我公安機關(guān)抓獲。程克棣之所以如此擔心，不僅是因為這些我國特有的珍稀藥用植物如果被成功地偷運到國外，借助現(xiàn)代高水平的植物再生技術(shù)，完全可能會被培育出來，而且這些植物所特有的遺傳密碼--基因也將有可能流失。

程克棣指出，藥用植物的基因資源不僅對于維持物種的多樣性至關(guān)重要，而且對其中的一些功能基因的研究與利用有可能會給制藥工業(yè)帶來巨大變革。然而，相對于人類基因和水稻等農(nóng)作物基因研究的蓬勃發(fā)展，我國對藥用植物基因資源的合理利用與保護基本上是一片空白，亟須得到政府部門、研究機構(gòu)等的重視。

引發(fā)制藥方式變革維持物種持續(xù)發(fā)展

青蒿素是我國學者在20世紀70年代初從青蒿中分離得到的抗瘧有效單體，是目前世界上最有效的治療腦型瘧疾和抗氯喹惡性瘧疾的藥物。長期以來，對藥用植物青蒿進行提取一直是人們獲得青蒿素最有效的途徑。然而，也許在不遠的將來，以青蒿素生物合成途徑中的部分關(guān)鍵酶基因來生產(chǎn)青蒿素將變成可能。2004年底，美國微軟公司主席比爾·蓋茨投資4260萬美金，資助一家美國公司進行利用特殊的遺傳工程菌來生產(chǎn)青蒿酸的研究，并想通過不斷的技術(shù)改進最終制造出青蒿素。　　 　　程克棣指出，以藥用植物中與某些發(fā)揮治療作用的成分合成有關(guān)的功能基因來進行藥品生產(chǎn)并非天方夜譚。目前，美國已于2003年在實驗室中應(yīng)用遺傳工程菌大腸桿菌合成了青蒿素的前體紫穗槐烯;美國和我國也已先后完成了在實驗室中應(yīng)用遺傳工程菌大腸桿菌和酵母合成紫杉醇的中間體紫杉烯的研究。雖然目前還無法完成大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，但隨著藥用植物的功能基因研究的不斷深入，這種全新的制藥方式帶來的變革也許已經(jīng)近在咫尺。

此外，藥用植物基因資源及其多樣性是物種持續(xù)發(fā)展的基礎(chǔ)。程克棣介紹說，一方面，隨著中藥現(xiàn)代化的進程，中藥的規(guī)范化種植受到極大重視，保護藥用植物的基因資源即種質(zhì)資源，培育生長快、抗病強的優(yōu)良種質(zhì)至關(guān)重要。與此同時，大規(guī)模培育優(yōu)良種質(zhì)導致的物種遺傳基礎(chǔ)過窄、品種逐漸單一化又會降低物種的遺傳多樣性，導致栽培作物對環(huán)境變化或病蟲害的抗性大大降低，影響其可持續(xù)發(fā)展。這種教訓已在農(nóng)業(yè)育種中出現(xiàn)。如美國的雜交玉米因為都來自T細胞質(zhì)，而在1970年發(fā)生了小斑病流行，使當年收成減少了15%，損失10億多美元。因此，保護基因資源是避免藥用植物重蹈上述覆轍的關(guān)鍵。

基因爭奪已經(jīng)展開我國研究相對滯后

21世紀是基因的世紀。程克棣指出，自人類基因組計劃(HGP)實施以來，針對包括人類基因在內(nèi)的基因資源展開的爭奪戰(zhàn)已經(jīng)打響。與人類基因資源保護相比，我國有關(guān)政府部門和學者對于藥用植物基因資源的保護與利用還不夠重視。而現(xiàn)實是，國際上對于藥用植物基因資源特別是功能基因資源的爭奪日趨激烈。歐洲和美國、日本等國家和地區(qū)在藥用植物功能基因的專利保護方面已經(jīng)走在了我們的前面。

藥用植物功能基因研究在國外已經(jīng)進行了許多年，主要集中在黃酮類化合物合成相關(guān)基因的克隆、植物細胞色素P450基因的克隆及萜類化合物合成基因的克隆。黃酮類化合物生物合成途徑功能基因研究因為起步較早，大多數(shù)的基因都已被克隆和功能鑒定，并已實現(xiàn)了利用花青素合成基因修飾改變花的顏色。目前，功能基因克隆注冊最多的幾個植物分別是長春花、青蒿、甘草和紅豆杉，注冊基因最多的國家是日本、美國、德國，擁有基因?qū)＠疃嗟膰沂敲绹?/p>

相對于國外的蓬勃發(fā)展，我國在藥用植物基因資源保護與應(yīng)用方面的工作還處于起步階段。對此，程克棣有著切身的體會。作為我國最早進行相關(guān)研究的機構(gòu)--中國醫(yī)學科學院藥物研究所衛(wèi)生部天然藥物生物合成重點實驗室的研究人員，程克棣在實際工作中發(fā)現(xiàn)，往往是她們克隆了一個基因片段，卻發(fā)現(xiàn)這一基因已被注冊或被專利保護。最近幾年，我國由中科院植物所、植物生理所、中國醫(yī)學科學院藥物所及上海中醫(yī)藥大學注冊了15個基因，其中11個與青蒿萜類合成有關(guān)、2個與中國紅豆杉有關(guān)、2個與黃芪代謝有關(guān)。但目前尚未見到我國在黃酮類化合物與細胞色素P450相關(guān)基因克隆及注冊方面的工作。

如果應(yīng)用功能基因生產(chǎn)藥物變成現(xiàn)實，那么擁有這些基因?qū)＠膰遥陀锌赡軕?yīng)用來源于我國的藥用植物的基因生產(chǎn)藥品，并賣給我們，賺我們的錢。程克棣的話并非空穴來風。目前，已有許多藥用植物的功能基因被申請了專利保護。在這方面，美國走在了前列。根據(jù)1996年～2002年的美國專利的初步檢索，長春花、紅豆杉均有功能基因?qū)＠_，而與P450有關(guān)的基因和核酸順序有40項之多，分別與植物脂肪酸羥基化、黃酮化合物羥基化、檸檬烯羥基化等多種羥基化反應(yīng)有關(guān)。用基因工程方法改變花朵的顏色(花青素含量)的方法也申請了專利，植物P450　　 　　代謝除草劑的能力及應(yīng)用也是專利保護的要點。

另外，基于對功能基因的關(guān)注，為了探索一個功能基因克隆的簡捷快速的途徑，一些國家對藥用植物進行了大量的植物表達序列標記(EST)測序工作。較為突出的是加拿大在2002年報道了甜葉菊大量的EST測序結(jié)果，有5549項之多;美國對葡萄進行了系統(tǒng)的cDNA測序工作，在2002年1月報道了1182個cD鄄NA片段;西班牙在2001年就已報道了343個番紅花EST片段的測序結(jié)果。這種基因注冊或者是EST測序結(jié)果雖然仍然可以作為公共資源被應(yīng)用，但被注冊的基因不能再申請專利保護。也就是說，如果再不加緊進行相關(guān)研究，我國獨有的基因資源很有可能會變成全世界的公共財產(chǎn)。

對于這種情況，程克棣憂心不已：亡羊補牢莫如未雨綢繆。我們應(yīng)該在這一領(lǐng)域保持較為先進的水平。別人能跑，我們也應(yīng)該具備拔腳就能追的能力。否則將有可能給我國帶來不可估量的損失。她表示，在醫(yī)藥領(lǐng)域還有許多有待解決的現(xiàn)實問題的情況下，我國相關(guān)的政府機構(gòu)和學者們對于藥用植物功能基因的應(yīng)用與保護這一前瞻性的話題重視不夠可以理解。但是，鑒于這一問題的重要性，希望相關(guān)研究能夠獲得更大的經(jīng)濟與政策支持。

我國基因資源豐富研究瞄準功能基因

我國擁有世界上最大的綠色藥庫，其中絕大部分是還未被人類充分認識的野生中藥材，在這些藥用植物資源中蘊藏著極其豐富的植物遺傳、生理和生態(tài)現(xiàn)象。這使得我國在藥用植物基因的研究中具備了無與倫比的先天優(yōu)勢。

但程克棣同時指出，由于目前人們對大多數(shù)藥用植物的遺傳背景都不很清楚，各種植物有幾對染色體也很難查到，加之基因研究的投入較大，國家不可能投資于如此眾多的藥用植物基因組的測序，因此開展藥用植物基因研究在選材時要遵循一些基本原則。首先是重要性原則。欲研究的對象應(yīng)該是療效明確、應(yīng)用廣泛的重要中藥。目前人們已經(jīng)選中的研究對象都是那些極為重要的藥用植物，如人參、甘草、黃芪、紅豆杉、甜葉菊、番紅花等。其次，做有效成分基因調(diào)控的研究應(yīng)選擇那些有以往的化學工作基礎(chǔ)、有效成分明確且含量低、化學合成困難的中藥;欲研究關(guān)鍵酶基因的材料，應(yīng)該選擇那些合成途徑(生源途徑)做過研究，而且遺傳背景也比較清楚的藥用植物。第三，選擇特殊遺傳、生理、生態(tài)現(xiàn)象的中藥或者是瀕危藥用植物。例如，已完成基因組測序的模式植物擬南芥，有5條染色體，基因組約120Mb，比玉米基因組2500Mb、小麥16000Mb相對較小。擬南芥不帶有大量重復DNA，但是它有調(diào)控發(fā)育、代謝、對環(huán)境作出響應(yīng)及疾病產(chǎn)生抗性等一整套完整基因。因而它的基因組序列為分析相關(guān)植物種類基因功能、在其他物種中尋找同源基因或相似基因提供了有效手段。鑒別擬南芥的編碼特定性狀如病害耐受、營養(yǎng)性狀或產(chǎn)量的基因，將使得在其他植物中鑒別這類基因更加方便。

程克棣指出，藥用植物基因資源的合理保護與利用的當務(wù)之急是重點開展中草藥的功能基因組研究。藥用植物的功能基因大體可以分成三類。第一是有效成分生成途徑中代謝關(guān)鍵酶的基因，如紫杉烯合酶、銀杏內(nèi)酯環(huán)化酶等。第二是形成優(yōu)良農(nóng)藝形狀或特殊生理現(xiàn)象的基因，如控制紅花刺的基因，甘草種子的抗逆性基因，雪蓮及羌活的適應(yīng)特殊環(huán)境的基因，栝樓、銀杏、絞股藍的性別決定基因，苦楝和銀杏的抗蟲抗病基因以及有毒中藥蕁麻和鮮用中藥地黃、藿香的藥用蛋白和多肽基因等。第三是重要標識基因。目前人們雖然不能確定這些基因的功能，但是它們在構(gòu)建基因圖譜和分子標記輔助育種等方面都有十分重要的作用。

程克棣強調(diào)，藥用植物功能基因研究就是要從功能基因入手，闡明藥用植物有效成分的生物合成及其調(diào)控機制。其內(nèi)涵包括了生物及藥物研究的諸多方面：例如利用分子生物學和生物信息學方法系統(tǒng)地分離與中藥有效成分的生物合成及其代謝調(diào)控相關(guān)的基因;建立和比較藥用植物的表達譜，對相關(guān)基因進行功能分析，確定影響中藥有效成分含量和品質(zhì)的基因，并獲得同一類又有不同藥效活性的化合物形成的生物信息數(shù)據(jù)庫;建立依據(jù)基因的道地藥材的真?zhèn)舞b別系統(tǒng)，確保中藥材的品質(zhì);保護名貴、稀有中藥材基因(種質(zhì))資源;利用分子設(shè)計等理論，通過組合化學技術(shù)合成或催化或體內(nèi)體外催化合成天然產(chǎn)物，或為新藥的研究提供先導化合物等。