對付蛋白質結塊的錦囊妙計

眾所周知，阿爾茨海默癥與淀粉體蛋白塊阻塞神經元有關。最近，研究人員發現了一種能夠阻止這種結塊發生的非常巧妙的新方法。他們將一種小分子藥物結合到大的蛋白上，從而阻止了淀粉體塊的形成。這些研究的結果刊登在2004年10月29日的Science上。

在這種疾病中，β-淀粉體塊圍繞并阻塞神經元內部。為了能夠治療這種疾病，研究人員一直試圖用藥物來防止這種結塊，但是成功者鮮見。將小分子藥物作為相對巨大的淀粉體的抑制劑的策略則非常巧妙。

斯坦福大學的分子生物學家Isabella Graef、化學家Jason Gestwicki和生物學家Gerald Crabtree利用一種存在與自然界的抑制策略創造出一種特殊的藥物。Gestwicki將化學合成的FKBP的一種配基與剛果紅結合在一起(FKBP是一種大的結合性蛋白，土壤細菌利用它來抑制其天敵的酶活性)。得到的這種小分子能夠一端結合FKBP而另一端連接β-淀粉體。當將這種小分子連同FKBP一起加入到β-淀粉體試管中時，淀粉體結塊變的緩慢或者完全不能形成淀粉體蛋白塊。但是，如果沒有FKBP，這種藥物就無效。這意味著FKBP是這種方法成功的關鍵。這種藥物與FKBP一起還能夠防止β-淀粉體殺死培養的大鼠神經元。

目前這種藥物還無法適用于阿爾茨海默癥的臨床治療，因為剛果紅無法穿過血腦障壁。但是這種技術可能會有助于包括阿爾茨海默癥和帕金森癥等多種疾病的治療。

科學家制造了一個小分子化合物，它能抑制阿爾茨海默氏癥患者大腦中的β淀粉狀蛋白質片段的聚合。這個小分子既與蛋白片段結合，也與大的陪伴蛋白結合。30年來研究人員在制造抑制蛋白質—蛋白質相互作用的藥物上進展不大，部分的原因是藥物分子比蛋白質小許多倍。Jason E. Gestwicki和同事用了一個“特洛伊木馬”的戰略，給小分子提供了另一個結合點，所以當藥物進入細胞后，它首先與陪伴蛋白結合。這個小分子還有一個與β淀粉狀肽結合的位點，幾個不同的小分子—陪伴蛋白雙體可能成為防止β淀粉狀肽聚合的有效的抑制劑。