1　細胞凋亡概念的形成

細胞凋亡(cell apoptosis)是借用古希臘語，表示細胞像秋天的樹葉一樣凋落的死亡方式。1972年美國生物學家克爾道最先提出這一概念，他發(fā)現(xiàn)結(jié)扎大鼠肝的左、中葉門靜脈后，其周圍細胞發(fā)生缺血性壞死，但肝動脈供應區(qū)的細胞實質(zhì)上仍然存活，只是范圍逐漸縮小，其間一些細胞不斷轉(zhuǎn)變成小的細胞質(zhì)團，并不伴有炎癥反應，當時他稱這種現(xiàn)象為“皺縮型壞死”。但后來，他覺得這一名稱并不恰當，因為這些圓形細胞質(zhì)團是在生理條件下產(chǎn)生的，遂將其改成細胞凋亡，從而宣告了對細胞凋亡的真正探索的開始。

2　細胞凋亡的發(fā)生機制

近年來的研究表明，細胞凋亡是細胞一種主動性的“自覺自殺行為”，可以是生理性的，也可以是病理性的。從另外一個角度講，細胞凋亡是一種積極而主動的“創(chuàng)造性的自主毀滅”過程，如蝌蚪尾部消失、高等哺乳類動物指間蹼的消失、顎融合、視網(wǎng)膜發(fā)育等，都伴有大量有規(guī)律的細胞死亡，似乎在按照編好了的“程序”進行。由于細胞凋亡受到嚴格的由遺傳機制決定的程序性調(diào)控，所以也常常稱之為細胞“編程性死亡”(programmed cell death)。

細胞凋亡的主要表現(xiàn)為核酸內(nèi)切酶活化，將DNA最終分解為180bp或整倍數(shù)大小的片段DNA，其過程受到有關基因的嚴格調(diào)控。相關基因大致可分為三大類：凋亡促進基因、凋亡抑制基因以及在細胞凋亡過程中協(xié)助的基因，彼此之間還存在一定的相互關聯(lián)，這里僅介紹凋亡促進基因和凋亡抑制基因。

2.1凋亡促進基因

凋亡促進基因有p53、ICE、ced-3，4、Bax、bel-Xs等，其中p53、ICE基因存在于哺乳動物中，而ced-3，4基因是在線蟲中發(fā)現(xiàn)的。p53為腫瘤的抑制基因，它分為兩種類型，一種類型是使細胞周期停止在C1期，抑制細胞繁殖的野生型;另一種類型是具有突變能力的變異型，其中野生型p53可誘導易感細胞發(fā)生凋亡。線蟲中細胞凋亡相關基因ced-3具有直接誘導細胞凋亡的作用。Bax和bcl-Xs均為bel-2基因家族成員，兩者可結(jié)合形成二聚體或異體二聚體，兩者之間的比例決定了細胞的命運。若Bax占多數(shù)，則bcl-2被抑制，誘導細胞死亡;反之，則Bax受到抑制，細胞得以生存。

2.2凋亡抑制基因

凋亡抑制基因包括bcl-2、eed-9等，且人體中的bcl-2和線蟲中的eed-9同源，可抑制eed-3基因表達，其中最主要也是當前研究最多的是bel-2。bel-2是癌基因的一種，在人體多種形態(tài)的腫瘤中過度表達，可抑制由多種剌激包括化療和放療引起的細胞凋亡。bcl-2常在淋巴細胞系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)中表達，抑制該部位的細胞凋亡，淋巴性白血病就是細胞中bcl-2過度表達的結(jié)果。

3　細胞凋亡的3個階段

3.1 凋亡的起始

這一階段的形態(tài)學變化表現(xiàn)為細胞膜表面的特化結(jié)構(gòu)，如微絨毛的消失，細胞間的接觸消失，但細胞膜依然保持完整，未失去選擇透過性;細胞質(zhì)中線粒體大體完整，但核糖體逐漸從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上脫離，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊腔膨脹，并逐漸與質(zhì)膜融合;染色質(zhì)固縮，形成新月形帽狀結(jié)構(gòu)等形態(tài)，沿著核膜分布。這一階段經(jīng)歷幾分鐘，然后進入下一階段。

3.2凋亡小體的形成

核染色質(zhì)斷裂成大小不等的片斷，與某些細胞器如線粒體一起聚集，為反折的細胞膜包圍，從而在細胞表面產(chǎn)生了許多泡狀或芽狀突起，以后彼此分離，形成單個的凋亡小體。

3.3凋亡小體的消失

凋亡小體逐漸為鄰近的細胞或吞噬細胞所吞噬并消化，從細胞凋亡開始到凋亡小體的出現(xiàn)僅需數(shù)分鐘，而細胞凋亡整個過程大約持續(xù)4～9h。具體過程見圖1。

注：①細胞凋亡的起始，染色體固縮、分離并沿核膜分布，細胞質(zhì)亦發(fā)生固縮;②凋亡中細胞，形成芽狀突起，并逐漸分離，形成凋亡小體;③凋亡小體被臨近細胞吞噬。

4　細胞凋亡的特點

4.1 普遍性

細胞凋亡在多細胞生物中普遍存在，不僅在脊椎動物和無脊椎動物的正常發(fā)育中存在，而且在植物中也廣泛存在。正常的植物發(fā)育(如導管的分化、通氣組織的形成、糊粉層的退化、絨氈層細胞的死亡、單性植物中花器官的程序性退化等)和植物對環(huán)境協(xié)迫反應(如缺氧、高鹽等)中均存在細胞凋亡。可以說細胞凋亡廣泛存在于各種多細胞生物體內(nèi)，并貫穿于生物發(fā)育的各個階段。

4.2無炎癥反應

與細胞壞死相比，細胞凋亡不會引起炎癥反應。“細胞凋亡”是細胞對環(huán)境的生理性或病理性刺激信號所產(chǎn)生的有序應答過程。通過形成凋亡小體實現(xiàn)散在、逐個地從正常組織中死亡或消失。凋亡的細胞是很講“衛(wèi)生”，它們在瀕臨死亡的時候，會將遺骸小心地包起來而不影響其他正常細胞，不會引起炎癥反應。而“細胞壞死”是細胞受到強烈理化或生物因素作用引起細胞無序變化的死亡過程，表現(xiàn)為細胞脹大，胞膜破裂，核變化較慢，DNA降解不充分，細胞內(nèi)含物外溢，從而引起局部嚴重的炎癥反應。

4.3發(fā)生凋亡的細胞數(shù)量巨大

細胞發(fā)生凋亡的數(shù)目是驚人的。正在發(fā)育和發(fā)育成熟的生物體中均存在著細胞凋亡。在骨髓和腸中，健康成人每小時約有10億細胞發(fā)生凋亡。脊椎動物的神經(jīng)系統(tǒng)在發(fā)育過程中，約有50%的細胞凋亡。

5　研究細胞凋亡的意義

細胞凋亡對于多細胞生物體完成正常發(fā)育、維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)以及抵御外界各種因素的干擾都起到非常重要的作用。因此，對細胞凋亡的研究具有重要的意義。

在生物體的正常新陳代謝過程中，細胞的凋亡有助于消除體內(nèi)衰老的細胞，維持組織器官的形體大小。人體每天都有許多新細胞誕生，同時又有許多細胞“編程性死亡”，兩者處于一種動態(tài)平衡。無論是細胞凋亡過度或是細胞凋亡不足，都可以導致疾病的發(fā)生。如果不該死亡的細胞過多地死亡，如受艾滋病病毒的攻擊導致淋巴細胞大批死亡，就會破壞人體的免疫能力，引發(fā)艾滋病。如果該死亡的細胞沒有死亡，就可能導致細胞惡性增長，形成癌癥。傳統(tǒng)的放療、化療、手術切除存在著一定的局限性，而細胞凋亡的發(fā)生機制的研究，恰好為治療癌癥提供了一種全新的方法——“細胞凋亡療法”。在臨床上，如果有選擇性地、可控制性地誘導癌細胞的凋亡，同時對機體的正常細胞不產(chǎn)生或產(chǎn)生較小的副作用，對于攻克癌癥這一醫(yī)學頑癥將起到重大突破作用。

細胞凋亡不僅與細胞癌變有關，而且與機體免疫反應以及自身免疫疾病有著密切的關系。比如Gravesr’s病，是一種伴甲狀腺激素TH分泌增多的甲狀腺非破壞性的器官特異性自身免疫病，細胞凋亡就參與了這種自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病過程。因此對細胞凋亡的研究，就有可能為自身免疫病的發(fā)生找到一條理想的預防途徑。

隨著對細胞凋亡及其機制的認識不斷地深入，必將為癌癥、自身免疫病、糖尿病等許多疾病的治療提供新的可能方法，這必將對人類健康事業(yè)產(chǎn)生重大影響。