基因治療作為一種嶄新的“分子治療”手段，從1990年開始首次臨床實驗。近十幾年來，有上千例病人接受了基因治療。但是，在基因治療的過程中，也發生了一些意想不到的嚴重的不良反應和后果。這是否預示著基因治療已經走到了十字路口?基因治療何去何從，我們從基因治療的科學發展軌跡中，也許能找到答案。

缺陷基因導致的遺傳性疾病

每個人身體內都存在有缺陷的基因。但是，我們一般不可能察覺到自身的基因缺陷，除非有一天，我們自己或某個親人得了遺傳性疾病。目前，已知有2800種疾病是由單個基因缺陷或突變引起的，這種疾病叫單基因疾病。某些單基因疾病十分普遍，比如在西方國家，每2500個嬰兒中就有一個患囊性纖維化(囊性纖維化是一種遺傳性疾病，即機體的黏液細胞因為蛻變得過厚和太黏，而最終喪失其正常功能)。

多數人并不會因為存在有缺陷的基因而受到傷害，這主要是因為我們身體內有兩套基因，一套來自母親，另一套來自父親。如果潛在的有害基因是隱性的，那么與它相對應的那條正常基因就會發揮所有的作用。只有當我們同時從父母那里遺傳得到兩個相同的隱性基因時，遺傳性疾病才會發生。如果有害基因是顯性的，那么即使與它配對的基因是正常的，仍然會發生疾病。亨廷頓舞蹈病就是一個顯性遺傳性疾病的例子。此外，還有專與X染色體相關的遺傳性疾病。因為男性只有一套X染色體基因，所以一旦出現了缺陷基因，就無法彌補了。這種病的例子是由肌纖維蛋白基因的隱性突變所引起杜興肌營養不良癥.還有由先天性凝血因子缺乏引起的血友病。

但是，并非所有有缺陷的基因都一定會產生有害的影響，其中一個著名例子是鐮狀細胞基因。人類只有具有兩組鐮狀細胞基因，才會得鐮狀細胞貧血癥。而那些只有一組鐮狀細胞基因的人，因為有一組正常基因，所以不會得鐮狀細胞貧血癥;更重要的是，它們因此能抵抗瘧原蟲的傳染。這能解釋在世界瘧疾流行地區人們普遍具有鐮狀細胞基因的原因。

用正常基因代替缺陷基因

基因治療最初的目的就是用一個正常的基因來代替缺陷基因，以便更好、更徹底地治療遺傳性疾病，其結果就像給基因做了一次手術，因此可以形象地稱它為“分子外科”。目前，人們關注的重點在于所謂的遺傳代謝疾病--缺陷基因會導致某種酶的缺失或不足，從而影響某種新陳代謝反應的有效進行。基因治療是一種對這類遺傳性疾病可能有效的方法，它通過用正常基因替換有缺陷的基因，使人體能夠產生正常的酶或蛋白質，從而消除疾病發生的根源。

最適合用于基因治療的是一些罕見的疾病，例如自毀容貌綜合征，患者因無法產生一種特殊的酶，而導致奇怪的自殘沖動，包括嚴重的咬嘴唇和咬手指的行為。現在，這種疾病的正常基因已經被克隆出來了。還有一種先天性缺乏苯丙氨酸羥化酶所致的苯丙酮尿癥，大約每1.2萬名白人兒童中有一人會得此病，如果不及早治療，可導致嚴重的智力遲鈍。

以上討論過的各種疾病的基因治療有一個共同點，那就是治療的對象是體細胞(體細胞包括除生殖細胞以外的身體所有細胞)，而治療的方法是在生殖細胞中替換有缺陷的基因。生殖細胞的基因治療不僅可以造福被治療者本人，而且可以惠及子孫后代。但是，現在除了倫理問題外，技術難題也使生殖細胞治療在近期不會用于人體。

隨著科技的發展，基因治療的概念有了較大的擴展，凡是采用分子生物學的方法和原理，在核酸水平上開展的疾病治療的方法都可稱為基因治療。隨著對疾病本質的深入了解和新的分子生物學方法的不斷涌現，基因治療方法有了較大的發展。根據所采用的方法不同，基因治療大致可分為以下幾種：

*基因置換：即用正常的基因替換病變細胞內的致病基因，使細胞內的DNA恢復正常狀態。這種治療方法最為理想，但目前由于技術原因尚難達到。

*基因修復指將致病基因的突變堿基序列糾正，而正常部分予以保留。這種基因治療方式最后也能使致病基因得到完全修復，操作上要求高，實踐中有一定難度。

*基因修飾：又稱基因增補，是將目的基因導入病變細胞或其他細胞，從而使病變細胞的功能恢復正常，或使原有的某些功能得以加強。在這種治療方法中，缺陷基因仍然存在于細胞內。目前基因治療大多采用這種方式。

*基因失活：封閉基因表達特性，抑制一些有害基因的表達，以達到治療疾病的目的。如通過抑制一些癌基因的表達，抑制腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞的分化。

*免疫調節：將抗體、抗原或細胞因子的基因導入病人體內，改變病人免疫狀態，達到預防和治療疾病的目的。

基因治療的方法較多，不同的方法在實踐中各有其優缺點。而基因治療本身也并不局限于各種遺傳性疾病的治療，現已擴展到腫瘤、艾滋病、心血管病、神經系統疾病、自身免疫疾病和內分泌疾病等。基因治療既可用于疾病的治療，也可用于疾病的預防。

在基因治療中，正常基因只有整合到染色體中，變為其中一部分才有可能得到持續的表達。因此，醫學專家往往采用特定的手段將精心挑選的基因送到體內，穿過細胞膜，進入細胞核，與染色體整合。這個過程是基因治療成敗的關鍵。基因轉移需要一種安全、無毒的運輸工具，這種工具稱為載體。

科學家發現，病毒是在漫長的自然進化過程中存活下來的沒有細胞結構的最小、最簡單的生命寄生形式。它們通常可以高效率地進入特定類型的細胞，表達自身蛋白并產生新的病毒粒子。因此，病毒是首先被改造的基因治療載體。科學家刪除病毒中與致癌、致毒和復制相關的基因片段，再加上外源基因，即成為一種病毒載體。這種經過遺傳修飾的病毒載體不會使人致病，但可將外源治療基因帶入人體細胞。

基因治療導致的悲劇

1990年9月，美國批準了世界首個基因治療方案。美國國立衛生研究院的安德森教授等人用腺苷酸脫氨酶(ADA)基因對兩位因ADA基因缺陷導致嚴重免疫缺損的女孩進行治療，獲得了令人滿意的結果。從此，世界各國掀起了研究基因治療的熱潮。值得提出的是，無論哪一種基因治療目前都處于初期的臨床試驗階段，均沒有穩定的療效和完全的安全性。可以說，在沒有完全解開人類基因組的運轉機制、充分了解基因調控機制和疾病的分子機理之前，進行基因治療是相當危險的。

1999年9月，一位18歲的美國青年杰西·吉爾辛格因患在醫學上稱為鳥氨酸轉氨甲酰酶不足癥的罕見遺傳性疾病，在美國賓夕法尼亞州大學人類基因治療中心接受基因治療時不幸死亡，成為被報道的首例死于基因治療的患者。

2002年，法國一名3歲男孩接受了基因治療。與他同時接受治療的一共有11名兒童，他們都患有重癥聯合免疫缺陷病。這類患兒體內缺乏抗感染所必需的白細胞，通常不到1歲就會夭折。2002年4月，這次試驗性的基因治療獲得成功，所有患兒耐受良好，而且表現出具有正常免疫力的跡象。但是，沒過多久，醫療專家檢查出這名法國兒童突然在基因治療宣告成功后患上了某種類似白血病的癌癥，有關專家認為這是由基因治療引起的。這立刻引起各國的廣泛關注。

在這次醫療試驗中，用于治療疾病的基因被包裹進經修飾的逆轉錄酶病毒載體，然后再進入患者細胞中與DNA結合。雖然這些病毒載體經過處理，可以防止感染，但科學家還無法控制病毒載體在DNA上的插入位置。所以，長久以來就有人擔心，病毒載體會破壞重要的基因，導致“插入型突變”。如果被破壞的基因是負責調控細胞生長和分裂的，就會產生癌癥。但是，也有一些專家認為，用逆轉錄酶病毒載體的基因治療都是在近幾年進行的，所以并不能排除有些病人今后發生癌癥的可能。此前進行的多次基因治療中，也使用了逆轉錄酶病毒載體，所有的患者都沒有發生類似的問題。從長遠來看，因插入變異會不斷帶來治療風險，基因治療專家必須考慮是否應該放棄現有的逆轉錄酶病毒載體，而使用其他非插入型載體，如腺病毒、皰疹病毒等。但是，也可以通過改造逆轉錄酶病毒以減少插入變異的風險。一種比較可行的辦法就是給載體安上“自殺”基因。例如，在載體中加入一種對那些抗病毒藥物比較敏感的基因，當醫生發現在逆轉錄酶病毒的作用下正常細胞可能轉化為癌細胞時，就使用特定的抗病毒藥物，那些“自殺”基因在這些藥物的作用下讓病毒“自殺”，這樣就可將癌癥消滅在萌芽階段。

盡管科學家在不斷嘗試更成熟的基因治療方法，但是目前的基因治療還必須使用一些不夠完善的技術。專家們指出，法國的這個醫療事件只是一個特例。在這次試驗治療中使用的逆轉錄病毒載體已經使用了十幾年，只是最近才出現了不良反應。因此，醫療專家們指出，不要因為個別的悲劇而排斥基因治療，其實基因治療的好處遠遠大于其弊端，它讓那些用傳統的醫療手段無法治愈的疾病患者看到了希望。與其遠離基因治療，不如從失敗中吸取教訓，更加深入地認識風險，從而幫助醫生們在未來更好地預測和防止類似事件的發生。

基因治療的未來之路

目前，基因治療的應用范圍已從最初的單基因缺陷病，發展到帕金森綜合征、心臟病和艾滋病，其中大約三分之二的臨床試驗是針對癌癥的。美國費城杰弗遜醫學院的研究人員已經成功地在動物身上實現了用基因治療的方法預防胃癌。科學家的下一步目標是進行口服基因試劑的試驗。目前，科學家已經發現了26種可抑制不同癌細胞的新基因。

基因治療是一項多學科的綜合工程，需要遺傳學家分析遺傳性疾病家譜，發現致病基因：需要分子生物專家找出基因表達的調節機制和基因之間相互作用的規則;需要病毒學家提供更好的病毒載體：需要免疫學家解決基因治療中載體所引起的免疫反應。此外，還需要細胞生物學家提供更好的細胞系，以解決載體大規模生產的問題。可見，基因治療的發展需要有很強的生命科學綜合研究能力。我國目前的生命科學綜合研究能力還有限，所以在基因治療的開發應用上還處于起步階段。即便如此，我國科學家依然非常重視基因治療。著名的遺傳學家談家楨教授高瞻遠矚地指出：“21世紀的醫療革命將取決于基因治療研究的成功。”

上海腫瘤研究所顧健人院士將基因治療分為3個階段：準備期、狂熱期和理性期。1980—1989年為準備期，在這個階段，科學家在臨床前研究方面進行了大量工作，同時也在輿論上做了很多準備。1990—1995年為狂熱期，隨著1990年9月基因治療的第一例應用獲得了成功，帶來了醫學生物學領域的一片狂熱。但是，由于一些關鍵技術還沒有解決，在臨床應用中碰壁也是正常的。1996年之后進入理性期，在對過去幾年基因治療臨床試驗進行初步評估的基礎上，提出必須對基因治療的關鍵問題組織研究，使基因治療從狂熱轉入理性化的正常軌道。

北京華大基因研究中心主任楊煥明教授在談到將來醫生怎樣看病時，風趣而形象地指出：將來，當檢測一個人的全部基因序列不那么昂貴時，看病就方便多了。人的基因圖都記錄在一個光盤上。診斷時，醫生打開光盤，首先檢查幾個可能的“候選基因”，并把重要區域、重要基因、重要位點搞清楚。因為每個人的基因組略有差異，某種藥物有人用就靈驗，有人用就不靈驗，甚至會有生命危險，針對個體差異，醫生開出“特效藥”就行了。實際上，迄今所有的藥物，都是通過修飾基因的結構，調節、改變人體的基因表達，改變基因產物的功能從而達到治療的目的，這些是間接的“基因治療”。真正的“基因治療”是把治病的基因直接送到人體細胞中而發揮治療功效，如作為“基因產品”的人類胰島素、人類生長激素，已廣泛用于臨床治療。基因治療不僅要找到致病的等位基因與正常的等位基因的區別，還要有“治療基因”。

總之，一旦基因治療成為現實，它必將給醫學帶來革命性的變化，同時，基因治療也將成為預防醫學的一部分，為人類的健康造福。