更始帝劉玄即位后，派王鳳、王常、劉秀進攻昆陽（今河南葉縣）。他們很快地打下昆陽，接著又打下了臨近的郾城（今河南郾城縣）和定陵（今河南郾城縣西北）。

王莽聽到起義軍立劉玄為皇帝，已經坐立不安，如今連失了幾座城池，更是著急，立即派大將王尋、王邑率領兵馬四十三萬人，從洛陽出發，直奔昆陽。

為了虛張聲勢，王莽軍不知從哪兒去物色了一個巨人，名叫巨毋霸，巨毋霸長得個子特別高，身子又像牛那樣粗大。他還有一個本領，就是能夠馴養一批老虎、豹、犀牛、大象。王莽派他為校尉，讓他帶了一批猛獸上陣助威。

駐守在昆陽的漢軍只有八九千人。有的將領在昆陽城上望見王莽的軍隊人馬眾多，怕對付不了，主張放棄昆陽，回到原來的據點去。

劉秀對大家說：“現有我們兵馬和糧草都缺少，全靠大家同心協力打擊敵人；如果大家散伙，昆陽一失守，漢軍各部也馬上被消滅，那就什么都完了。”

大家覺得劉秀說得有道理，但是又覺得王莽軍兵力強大，死守在昆陽也不是個辦法。商量的結果，就決定由王鳳、王常留守昆陽，派劉秀帶一支人馬突圍出去，到定陵和郾城去調救兵。

當天晚上，劉秀帶著十二個勇士，騎著快馬，趁黑夜沖殺出昆陽城南門。王莽軍沒有防備，就給他們沖出了重圍。

昆陽城雖然不大，但是挺堅固。王莽軍憑著人多武器精，認為攻下昆陽不在話下。他們制造一座座十多丈的樓車，在樓車上不斷地向城里射箭，箭像雨點一樣向城里射來。城里的人到井邊打水，也不得不背著門板擋箭。王莽軍又用穜（ｃｈōｎｇ）車撞城，還挖掘地道想打進城里去。但是昆陽城里的漢軍，防守得也很嚴密，城始終沒被王莽軍攻破。

劉秀到了定陵，想把定陵和郾城的人馬全部調到昆陽去。但是有些漢軍將領貪圖財產，不愿意離開這兩座城。劉秀勸他們說：“現在咱們到昆陽去，把所有的人馬集中起來。打敗了敵人，可以成大事，立大功。要是死守在這里，敵人打來了，咱們打了敗仗，連性命都保不住，還談得上財物嗎？”

將領們被劉秀說服了，才帶著所有人馬跟著劉秀上昆陽來。

劉秀親自帶著步兵、騎兵一千多人組織一支先鋒部隊，趕到昆陽，他們在離王莽軍四五里的地方擺開了陣勢。王尋、王邑一瞧漢軍人少，只派了幾千兵士對付。劉秀趁敵軍還沒有站穩陣腳，先發制人，親自指揮先鋒部隊沖殺過去，一連殺了幾十個敵人。

漢軍前來救援的大隊人馬趕到，見劉秀的先鋒部隊打得勇猛，也鼓起了勇氣，幾路人馬一齊趕殺過去，王尋、王邑被迫后退。漢兵乘勝猛擊，越戰越勇，一個人抵得上敵人一百個。

劉秀帶著三千名敢死隊，向王莽軍的中堅部隊沖殺過去。王尋一看漢軍人少，不放在眼里。他親自帶著一萬人馬跟劉秀交戰。但是一萬人還真打不過劉秀的敢死隊。打了一陣，王尋的軍隊開始亂了起來。漢兵越打越有勁兒，大家看準王尋，圍上去亂砍亂殺，結果了王尋的性命。

昆陽城里的漢軍王鳳、王常，一見外面的援軍打了勝仗，就打開城門沖了出去，兩下夾攻，喊殺的聲音震天動地。王莽軍一聽主將被殺，全都慌了神，亂奔亂逃，自相踐踏，沿路一百多里，丟下大批王莽軍的尸首。

這時候，天空突然暗了下來，響起了一聲大霹靂，接著狂風呼嘯，大雨像傾盆一樣的直倒下來。巨毋霸帶來助威的猛獸，也嚇得直打哆嗦，不但不往前沖，反而往后面亂竄。漢軍一股勁兒往前追殺，王莽軍好像決了口子的大水一樣直往滍水（在今河南魯山，現名沙河，滍音ｚｈì）那邊逃奔，兵士掉在水里淹死的成千上萬，把滍水也堵塞了。

當王莽軍大將王邑逃回洛陽的時候，四十三萬大軍只剩下幾千人。

漢軍打掃戰場，戰場上到處都是王莽軍丟下的兵器、軍車、糧草。漢軍搬了一個多月，都沒有搬完，最后放了把火，把剩下的燒了。

昆陽大戰消滅了王莽的主力的消息，鼓舞了各地人民，紛紛起來響應漢軍。有不少人殺了當地的官員，自稱將軍，等待漢軍的命令。

更始帝派大將申屠建、李松率領漢軍乘勝進攻長安。王莽驚慌失措，把關在監獄里的囚犯都放出來，拼湊一支軍隊，抵抗漢軍。但是這樣的軍隊怎么肯替王莽打仗，還沒有接觸，就陸續逃散了。

不久，漢軍攻進長安城，城里的居民紛紛響應，放火燒掉未央宮的大門。大伙兒高聲吆喝，要王莽出來投降。王莽走投無路，帶了少數將士逃進了宮里的一座漸臺。那座漸臺，四面是水，火燒不到那里。

漢軍把漸臺一層層圍起來，一直圍上幾百層，等漸臺上的兵士把箭都射完了，漢兵沖上臺去，結果了王莽的性命。

王莽新朝維持了十五年，結果土崩瓦解。