塞曲司特

0086Seratrodast7-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醌-2-基)-7-苯基庚酸 7-(3,5,6-trimethyl-1,4-benzoquinon-2-yl)-7-phenylheptanoic acid C22H26O4354.44

目錄: 1、物理性質; 2、性質與穩定性; 3、合成方法; 4、分子結構數據

物理性質

狀：從乙醇結晶
熔點（oC）:128-129℃

性質與穩定性

塞曲司特是TXA2受體拮抗劑,可用于支氣管哮喘及咳嗽、多痰等癥狀地治療.
本品為新型的、強效的、口服有效的且長時作用的血栓烷A2(TXA2)拮抗劑,口服后表現出強效的TXA2受體拮抗活性和抗哮喘活性.對TXA2/PGH2受體的拮抗作用表現出立體特異性,臨床用于治療哮喘病和過敏性鼻炎.血小板聚集增加的病人,其治療效果尤佳.

合成方法

2,3,5-三甲基氫醌和7-羥基苯庚酸溶于甲苯,加入D-樟腦-10-磺酸,在70℃下攪拌20h.反應液濃縮后,剩余物用10%三氯化鐵水溶液氧化.經處理后,再層析得到產物.

1. 6-氯甲?；?己酸乙酯的制備

在反應瓶中加入6-(乙氧羰基己酸)120g(0.64mol)(該化合物根據文獻[6]合成,bp144~148ºC/666.61Pa)、二氯甲烷200ml,攪拌溶解,于環境溫度下往該混合物中加入氯化亞砜92.0ml(1.28mol),混合物升溫到50ºC,在此溫度下攪拌2h后,減壓蒸除溶劑,剩余物減壓蒸餾,收集bp90~91ºC/39.9966Pa)餾分,得無色液體129g,收率98%,直接用于下步反應.

2. 7-苯庚酸乙酯-7-酮的制備

在反應瓶中加入苯71ml(0.80mol)和無水三氯化鋁53.2(0.20mol),攪拌懸浮,并降溫至5ºC,攪拌下滴加6-氯甲?；?己酸乙酯41.3g(0.2mol),40min滴加完,將混合物升溫至90ºC,攪拌反應2h.冷卻至室溫,反應混合物傾入到碎冰400g/濃鹽酸40ml中.攪拌20min后,用乙酸乙酯500ml分3次提取,分出有機層用飽和鹽水洗,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮蒸除溶劑得油狀物46.5g.

在反應瓶加入上述油狀物46.5g和乙醇200ml,攪拌溶解,往該溶液再加入濃硫酸2ml,將混合物加熱至80ºC回流2h.冷卻,加入碳酸氫鈉水溶液中和,減壓濃縮回收乙醇.加入乙酸乙酯400ml提取,分出有機層,飽和鹽水,洗滌,干燥,蒸發溶劑后得油狀物7-苯庚酸乙酯-7-酮可直接用于下一步反應.

3. 7-羥基-7-苯庚酸乙酯的制備

在反應瓶中加入油狀物7-苯庚酸乙酯-7-酮一批量,再加入甲醇300ml,攪拌溶解,冷卻至0ºC后,在10min內分批加入NaBH4 4.5g(0.12mol).在其同樣的條件下繼續攪拌30min.加入丙酮13ml和甲醇,終止反應.減壓下濃縮回收甲醇,往剩余物中加入乙酸乙酯400ml和水300ml,分出乙酸乙酯層,鹽水洗,干燥,濃縮,得7-羥基-7-苯庚酸乙酯的油狀物,可用于下一步反應.

4. 4. 7-羥基-7-苯庚酸的制備

在反應瓶中加入7-羥基-7-苯庚酸乙酯油狀物一批量,再加入THF(四氫呋喃)200ml和2.5mol/L氫氧化鈉水溶

液200ml的混合液,將該反應混合物于70ºC攪拌回流3h.冷卻后加入異丙醚(IPE)200ml和飽和食鹽水200ml,分出水層,水層用IPE65ml洗滌,用4mol/L鹽酸酸化至pH3,乙酸乙酯500ml分3次提取,合并提取液,依次用水、鹽水洗,干燥,濃縮(減壓下)得4. 7-羥基-7-苯庚酸油狀物42.2g,收率95%.

5. 塞曲司特的合成

在反應瓶中加入三甲基氫醌28.9g(190mmol)、4. 7-羥基-7-苯庚酸42.2g(190mmol)和甲苯570ml,在60ºC下20min內滴加三氟化硼乙醚配合物8.1g(57mmol),加畢,在相同的條件下攪拌2h.然后減壓濃縮至干,將剩余物用THF300ml溶解,再加入1.5mol/LFeCl3溶液300ml(在室溫下進行),混合物繼續攪拌30min.減壓濃縮,剩余物用乙酸乙酯500ml提取,提取液用鹽水洗,干燥,將乙酸乙酯層通過硅膠(色譜用)100g過濾,再用乙酸乙酯300ml洗硅膠,合并乙酸乙酯液,減壓濃縮至干,剩余物用乙醇重結晶,得到塞曲司特的橙黃色結晶49.0g,收率73%,回收母液中的塞曲司特可得8.4g,總共得57.4g,則收率為85.3%,mp128~129ºC.