溴莫普林

00M0Brodimoprim5-[(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺 Ro-10-5970 Hyprim UnitrimC13H15BrN4O2339.19

目錄: 1、物理性質; 2、性質與穩定性; 3、合成方法; 4、分子結構數據

物理性質

性狀：從甲醇結晶。
熔點：225～228℃。
pKa 7.15。

性質與穩定性

芐基嘧啶類二氫葉酸還原酶抑制劑。用于成人和兒童的慢性支氣管炎和上呼吸道感染等。
本品為二氫葉酸還原酶抑制劑類抗菌新藥,對G^-菌和G⁺菌具有廣譜、高效抗菌活性,優于磺胺甲氧異唑、紅霉素等.臨床用于呼吸道、消化道、泌尿道等部位感染的治療.它與氨芐西林、阿莫西林、口服頭孢菌素、強力霉素、紅霉素、羅紅霉素、交沙霉素等多種抗菌藥物比較,在治療支氣管炎、咽炎、扁桃體炎、尿道炎、竇炎、中耳炎等感染性疾患方面,療效更為顯著,且生物利用度高達90%,半衰期長(t_1/2=34h),更適用于兒童.

合成方法

1. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸轉化為其酰氯,然后還原為4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛.再和3-甲氧基丙腈縮合,得化合物(IV).然后和碳酸胍環合,得到溴莫普林.

2. 4-溴-3,5-二羥基苯甲酸的制備

在反應瓶中加入3,5-二羥基苯甲酸100g(0.65mol) 和鹽酸(18%)500ml, 攪拌混合, 加熱到106 ºC., 物料全溶后, 緩慢滴加溴103.6g(0.65mol), 約3h滴完. 滴畢, 在107~108 ºC保溫攪拌3h. 冷至室溫, 產生結晶過濾, 得白色固體4-溴-3,5-二羥基苯甲酸142g, 母液濃縮又得4-溴-3,5-二羥基苯甲酸2.5g, 總計144.5g, 收率95.4%,mp256~258 ºC.

3. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸的制備

在反應瓶中加入4-溴-3,5-二羥基苯甲酸100g(0.43mol)、硫酸二甲酯180ml(1.90mol), 攪拌混合, 攪拌下滴加30%氫氧化鈉水溶液500ml, 在滴加過程保持pH8~9, 加畢, 在30~35 ºC保溫攪拌20min. 緩慢升至95 ºC, 回流1h. 熱過濾. 液用濃鹽酸調至pH2. 產生白色沉淀, 過濾,濾餅水洗至中性,得白色固體,干燥(100 ºC以下), 得4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸108g, 收率96.2%,mp140~142 ºC.

4. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酰氯的制備

在反應瓶中加入115g(0.44mol)、純苯300ml和DMF6.25ml, 攪拌懸浮均勻, 再在攪拌下向懸浮液中滴加氯化亞砜59.5g(0.50mol), 加畢, 攪拌回流3h. 將反應液真空蒸發至干. 剩余物溶于25ml, 純苯, 然后減壓蒸除溶劑, 該操作重復一次, 所得剩余物溶于少量苯, 過濾, 然后用低沸程石油醚處理, 在真空下過濾, 分離沉淀酸性氯化物, 干燥, 得4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酰氯110g, 收率90%,mp128~130 ºC.

5. 4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛的制備

在反應瓶中加入4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酰氯20g(0.072mol)、PdBaSO420g、硫/喹啉復合毒化劑16滴和二甲苯300ml, 攪拌加熱, 通氮氣置換空氣, 當內溫達114 ºC時開始通氫氣. 以堿性酚酞液控制反應進程, 約需通氫反應6h. 反應畢, 過濾, 濾液濃縮至原體積的一半, 加入40%亞硫酸氫鈉水溶液300ml, 強攪拌后靜置過夜. 得到的黏稠懸浮液, 用水稀釋, 水層用苯洗, 在攪拌下和冷卻下用50%NaOH水溶液調至Ph10, 產生的醛固體真空過濾分離出, 用苯溶解, 溶液用無水硫酸鎂干燥, 過濾, 濾液蒸除溶劑, 得到固體用庚烷重結晶. 過濾, 低溫真空干燥, 得白色固體4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛13.64g, 收率76.2%,mp112~113 ºC.

6. 4-溴-3,5-二甲氧基-a-(甲氧基甲基) 肉桂腈的制備

在反應瓶中加入經蒸餾的β-甲氧基丙腈41.2g(0.484mol) 和4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛60g(0.242mol) 和純甲醇130ml, 攪拌溶解. 在另一反應瓶中加入純甲醇103ml和金屬鈉2.84g(0.123mol), 開攪拌混合, 控制溫度不超過25 ºC, 攪拌反應至Na全溶. 然后將含4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛的上述混合液加到該溶液中, 加熱攪拌至沸回流3h. 可檢測到該反應溶液幾乎無4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛存在后, 將反應液冷卻置于冰箱過夜, 析出結晶抽濾收集, 用少量冷甲醇洗濾餅, 抽干, 干燥, 用甲醇重結晶, 干燥, 得4-溴-3,5-二甲氧基-a-(甲氧基甲基) 肉桂腈52g, 收率69%,mp113~114 ºC.

7. 溴莫普林的合成

在反應瓶中加入純甲醇55ml和金屬鈉4.18g(0.18mol), 攪拌反應, 并控制溫度25 ºC, 待Na全部溶解后加入4-溴-3,5-二甲氧基-a-(甲氧基甲基) 肉桂腈50g(0.16mol) 溶于DMSO28ml溶液. 混合物用油浴加熱(70 ºC), 加熱至內溫達70 ºC, 在該溫度攪拌反應1h. 然后在攪拌下加入碳酸胍15.9g(0.09mol), 將混合物緩慢加熱直到內溫達110 ºC, 在此期間, 大約30ml甲醇在裝置于反應瓶上的水分離器中冷凝下來, 再在110 ºC攪拌反應1h后冷卻至5 ºC, 加入水65ml, 冷卻下攪拌30min. 析出結晶沉淀, 真空過濾, 用冷水充分洗濾餅, 苯洗, 將所得的結晶加入約250ml1mol/L鹽酸搗碎分散, 真空過濾, 得到溴莫普林鹽酸鹽, 用熱水和活性炭重結晶, 熱過濾, 濾液冷卻析晶, 過濾, 干燥, 得精制溴莫普林鹽酸鹽,mp280~285 ºC. 在室溫下, 將該鹽酸鹽于反應瓶中加入3mol/L氨水100ml, 攪拌30min. 過濾, 抽干, 水洗, 真空干燥, 得溴莫普林40g, 收率73.7%,mp234~235 ºC.