拉莫三嗪

00QGLamotrigine6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺 3,56-(2,3-Dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine GI 267119X 3,5C9H7Cl2N5256.09

目錄: 1、物理性質(zhì); 2、性質(zhì)與穩(wěn)定性; 3、合成方法; 4、毒理學(xué)數(shù)據(jù); 5、分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù); 6、安全信息

物理性質(zhì)

性狀：白色至淡奶色粉末,從異丙醇結(jié)晶.
熔點(diǎn)：216-218℃.

性質(zhì)與穩(wěn)定性

新型抗癲癇藥,其作用類似苯妥英鈉和卡馬西平,對(duì)強(qiáng)電刺激或戊四氮引起的小鼠后肢強(qiáng)直有明顯的抑制作用.用于抗癲癇.
本品為一新的抗癲癇藥,是谷氨酸和天冬氨酸遞質(zhì)抑制劑,阻止其釋放,通過阻滯電壓-敏感性鈉通道而穩(wěn)定神經(jīng)元膜,從而能有效地減少癲癇發(fā)作.對(duì)頑固性部分發(fā)作患者的發(fā)作頻率能顯著降低,尤其對(duì)伴原發(fā)性全身性肌強(qiáng)直陣攣性以及非典型失神發(fā)作的癲癇效果更佳.臨床主要用于其他抗癲癇藥不能滿意控制的部分發(fā)作、繼發(fā)性和原發(fā)性全身發(fā)作,也可用于帕金森癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、遺傳性慢性舞蹈癥以及神經(jīng)性疼痛的治療.

合成方法

2,3-二氯苯甲酸氯化為2,3-二氯苯甲酰氯,再和氰化亞銅反應(yīng)后,和氨基胍縮合,最后在氫氧化鉀作用下環(huán)合得拉莫三嗪.

1. 2,3-二氯苯甲酸的制備

在500ml耐酸高壓釜中加入2,3-二氯甲苯15g(0.093mol)、98%硝酸60ml(1.38mol)和水300ml,攪拌升溫至165~167ºC,釜內(nèi)壓力約0.5~6MPa下反應(yīng)4h.冷卻析晶,過濾,濾餅用5%NaOH水溶液250ml溶解,加活性炭1g,攪拌回流30min,趁熱過濾,濾液加濃鹽酸調(diào)至pH2 ,冷卻析出白色晶體,結(jié)晶完全后過濾,得白色晶體2,3-二氯苯甲酸16.7g,收率94%,mp168.7~169.3ºC.(文獻(xiàn)[10]報(bào)道m(xù)p167~169 ºC)

2. 2,3-二氯苯甲酰氯的制備

在反應(yīng)瓶中加入上步產(chǎn)物2,3-二氯苯甲酸39.4g(0.2mol)和新蒸的氯化亞砜100ml(1.35mol),冷凝管上裝置

充填無水CaCl2干燥管,攪拌加熱至回流,攪拌回流反應(yīng)21h.蒸除過量的氯化亞砜,再進(jìn)行減壓蒸餾.收集146~148 ºC/4.13kPa餾分,冷卻固化后得白色固體2,3-二氯苯甲酰氯38.2g,收率91.2%,mp30.9~31.1ºC.

3. 2,3-二氯苯甲酰氰的制備

在反應(yīng)瓶中加入氰化亞銅12g、碘化鉀19.2g和無水二甲苯135ml,在氮?dú)獗Ｗo(hù)下,攪拌回流反應(yīng)24h.用分水器除水.攪拌滴加上步產(chǎn)物2,3-二氯苯甲酰氯10g(0.48mol)的無水二甲苯36.6ml溶液,滴畢,攪拌回流反應(yīng)72h. 冷卻至室溫,過濾,濾餅用無水二甲苯洗滌,濾液和洗液合并,減壓蒸除溶劑,剩余物減壓蒸餾,收集134~136 ºC/5.33kPa餾分.冷卻固化后得白色固體2,3-二氯苯甲酰氰9.0g,收率93.8%,mp59.6~60.2 ºC.

4. 3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪(拉莫三嗪)的合成

在反應(yīng)瓶中加入氨基胍碳酸氫鹽12g(0.088mol)慢慢加入8mol/L硝酸60ml,得到白色懸浮液,于25 ºC攪拌30min,再滴加上步產(chǎn)物2,3-二氯苯甲酰氰4.8g(0.024mol)的二甲基亞砜12ml溶液,滴畢,繼續(xù)攪拌反應(yīng)3h.室溫靜置7天.加0.88mol/L氨水調(diào)至pH12,于冰水浴冷卻下繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min.過濾,濾餅用水洗滌,減壓干燥,加至10%KOH的甲醇溶液600ml中,攪拌加熱至回流,攪拌回流反應(yīng)12h.蒸除甲醇,剩余物中加入冰水120ml,攪拌30min,過濾,抽干,濾餅用異丙醇重結(jié)晶,得白色晶體3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪(拉莫三嗪)0.9g,收率14.7%,mp215.8~218.2ºC.