拉諾康唑

00LKLanoconazole[4-(2-氯苯基)-1,3-亞二硫戊環(huán)-2-基]-2-咪唑-1NND-318 TJN-318 Latoconazole Astat 2-[4-(2-Chlorophenyl)-1,3-ditC14H10ClN3S2319.84

目錄: 1、物理性質(zhì); 2、性質(zhì)與穩(wěn)定性; 3、合成方法; 4、毒理學數(shù)據(jù); 5、分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

物理性質(zhì)

性狀：淡黃色結(jié)晶。
熔點141.5℃。

性質(zhì)與穩(wěn)定性

抗真菌藥。在臨床研究中。本品是一種新的強力咪唑類抗真菌藥,用于治療皮膚真菌病.本品是通過抑制麥角甾醇的生物合成,從而改變真菌細胞壁的超結(jié)構(gòu).對于廣泛致病真菌,包括酵母菌、皮膚真菌、dermatiaccous真菌、二形真菌、曲霉菌屬、青霉菌屬和念珠菌屬均具有強的抗菌活性.尤其是對毛癬菌屬特別有效.臨床用于真菌感染疾患包括足癬、體癬、股癬、念珠菌病、花斑癬等的治療,效果明顯.

合成方法

1. 2-(1-咪唑基)乙腈與二硫化碳和氫氧化鉀在二甲基甲酰胺中反應(yīng)得連二硫酸酯的二鉀鹽，然后和1-(2-氯苯基)-1，2-二(甲磺酰氧基)乙烷環(huán)合。經(jīng)硅膠柱層析分離(E)和(Z)異構(gòu)體，而得拉諾康唑。

2. 推薦參考文獻[4-6]并根據(jù)文獻[10]進行了改進的方法和路線進行制備和合成.

(1).1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇的制備

在反應(yīng)瓶中加入2-氯扁桃酸5.0g(0.027mol)、甲醇15ml、濃H2SO4 0.2g,攪拌回流反應(yīng)3h.反應(yīng)液冷至室溫,用2mol/L NaOH水溶液調(diào)至PH中性,在冰浴冷卻下,向反應(yīng)混合物中分次加入硼氫化鈉1.1g(0.029mol),加畢,冰浴冷卻下繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min, 移去冰浴升至室溫,攪拌反應(yīng)2h.用稀鹽酸PH至中性,減壓蒸除部分溶劑,剩余物加水15ml稀釋,用氯仿(25ml*3)提取,合并有機相,無水MgSO4干燥,過濾,濾液減壓回收溶劑,得白色固體1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇 3.64g.收率80.1%,mp99~100 ºC

(2).1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯的制備

在反應(yīng)瓶中加入1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯13.5g(0.078mol)、無水二氯甲烷150ml、三乙胺18.9g(0.187mol),攪拌下于0~5 ºC 滴加甲磺酰氯19.7g(0.172mol),滴畢,于0~5 ºC

攪拌反應(yīng)1h.升至室溫,繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h.在冰水浴冷卻下,用1mol/L鹽酸溶液處理,分出有機層,用飽和NaHCO3水溶液洗,水洗,無水MgSO4干燥,過濾.濾液減壓蒸除溶劑,得黏稠油狀物,將其溶于乙醚50ml,冰浴冷卻下放置3h.析出結(jié)晶,抽濾,淡黃色固體1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯 20.9g(經(jīng)干燥)收率83.7%,mp90~92 ºC

(3) E-(+_)a-[4-(2-氯苯基)]-1,3-二硫戊環(huán)-2-亞基]-1H-咪唑基乙腈(蘭諾康唑)的合成

在反應(yīng)瓶中加入粉狀KOH(純度82%)9.0g(0.137mol)和DMSO70ml,攪拌懸浮,冰浴冷卻(0 ºC)滴加1-咪唑基乙腈6.1g(0.057mol)、二硫化碳4.4g(0.057mol)和DMSO 30ml混合液,

30min滴完,室溫攪拌反應(yīng)1h.同溫下,于30min內(nèi)向反應(yīng)液內(nèi)滴入E-(+_)a-[4-(2-氯苯基)]-1,3-二硫戊環(huán)-2-亞基]-1H-咪唑基乙腈 18.8g(0.057mol)與DMSO170ml的混合液,滴畢,續(xù)室溫攪拌2h.將反應(yīng)液倒入冰水500ml中,乙酸乙酯(200ml*3)提取,合并有機相,水洗,無水MgSO4干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,得黏稠油狀物,經(jīng)硅膠柱色譜分離,得黃色固體E-(+_)a-[4-(2-氯苯基)]-1,3-二硫戊環(huán)-2-亞基]-1H-咪唑基乙腈 6.36g.收率30.2%,mp142 ºC .

(4).酸催化異構(gòu)化

上步在色譜分離后同時分離得到(Z)-異構(gòu)體 5.45g,收率20.5%,mp129~130 ºC .

將(Z)-異構(gòu)體 0.20g、二氧六環(huán)2ml加到盛有8.84mol/L氫溴酸溶液2ml的反應(yīng)瓶中(25ml容積),于80 ºC 攪拌反應(yīng)1h.冷至室溫,用稀K2CO3水溶液調(diào)至PH中性,用乙酸乙酯(10ml*3)提取,有機層用無水MgSO4干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,得黏稠狀油狀剩余物,1經(jīng)硅膠柱色譜分離純化得1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯 0.08g,收率40%.回收(Z)-異構(gòu)體 0.07g,回收率35%.

急性毒性LD₅₀雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：3224，2715，993，652口服；2158，1743，1655，2596腹腔注射；全部＞5000皮下注射。急性毒性LD₅₀大鼠致死量：＞5000mg/kg。

LD50(mg/kg)：雄小鼠,經(jīng)口3224,腹腔注射2158,皮下注射>5000;雌小鼠,經(jīng)口2715,腹腔注射1743,皮下
注射>5000;雄大鼠,經(jīng)口993,腹腔注射1655,皮下注射>5000;雌大鼠,經(jīng)口652,腹腔注射2596,皮下注射>5000.